吴廷璆先生学识渊博，尤其在东西交通史、亚洲史和日本史研究领域造诣深厚，其关于若干重大历史问题的研究和见解，在中外学界产生了积极影响，从而确立了史学大家的地位。
先生治史，倡导经世致用之学。其踏上史学研究之路系出于“个人志趣”，亦是“时代社会要求”使然。1930年代中期先生撰写首篇学术论文时，选择了汉代的西域经贸关系课题，其出发点是“尽管中国与西方国家的接触已经多年，但在诸如中国如何通过对外交往能使本国富强起来，怎样才能在同外国进行自主、平等、互利的交往过程中，逐步使自己融入现代国际社会等许多根本性问题上，都尚未解决。所以，便希冀从过去的中西交通的历史发展中，去找寻其规律和获得启示。以后，研究的兴趣遂一发而不可止”。
1936年的中国，东北沦陷有年，华北在日本的步步紧逼下也陷入空前危机，然而，一些文人墨客却还在乐此不彼地讨论中国文化如何为外国所欣赏。面对此景，刚从京都帝大毕业返回祖国的先生无法沉默，他奋笔疾书，在《益世报》上发表《“中国学”之世界的兴趣》。该文旁征博引，推古论今，依据翔实资料分析了近代以来西方及日本日益高涨的“中国学”研究热现象，并以犀利的笔锋揭露了问题的实质，显示了卓越的见识和勇气。文章的结论是：随着国际关系的日益密切，世界对中国及中国学问的关切不足为怪，但是，“当我们一部分人还以为人家是抱了满腔好感在‘崇拜’、‘提倡’中国文化的时候，不妨更注意一下，各资本主义国家对其殖民地政策的研究，与对中国文化的研究有什么区别？”“关于外国学者研究中国学问，谁具好感，谁怀恶意的问题，似乎常为中外学者所议论，见解不同，但他们研究上所必须有的史观，和他们所用的方法，则毫不掩饰地把他们的真心告白给了世人。”
中西交通史是先生毕生矢志不渝、潜心专研的学问领域，其早期研究成果有《汉代西域的商业贸易关系》和《古代中国、希腊文化接触之研究》等论文。
《汉代西域的商业贸易关系》是先生在日本京都帝大史学科的毕业学位论文、踏入史学殿堂的处女作。这篇长达5万字的作品，以中国古典文献记载的史料为依据，以西方国家及日本学界的研究成果为参考，逐次阐述了西汉初期商业资本的状况、汉与西域诸国的关系、汉武帝的西部开发政策及西域国际贸易的景况。论文对研究对象的总体把握及研究路径的设计颇为老道，而关于张骞和班超出使西域、塔里木盆地商队、民族间贸易的范围、交易形式与商品种类等具体史实的考证，细致入微，尽显超凡才气。
《隋唐时期日本与中国文化》、《隋唐时代扬州在中日文化交流史上的地位》、《佛教海上传入中国之研究》、《从日本考古学论徐福的东渡》等，均是先生在耄耋之年发表的力作，仅此一点，也足令我等晚辈后学汗颜。
《隋唐时期日本与中国文化》一文，阐述了日本吸收隋唐文化的历史背景，进而从典章制度、政府机构、土地制度、军事组织、户籍管理、国土规划、货币与度量衡、教育、历史编纂、文学艺术、风俗习惯等不同层面入手，深入考察了日本如何引进、消化中国文明并进而日本化的问题。毋容置疑，没有全面而厚重的知识积累，是无法结出这样的学术硕果的。重要的是，1990年代初期，中国的改革开放政策正处在继续前行还是收缩调整的关键时刻，而从这篇论文中，不难体察先生敏锐的时代意识和良苦匠心。
先生是学界的常青树，其《佛教海上传入中国之研究》在权威学术期刊《历史研究》上发表时，已是85岁高龄。这篇论文，洋洋洒洒3万余字，从“政治经济与文化之间的关系不可分割，政治经济的往来一定带来文化上的交流”，以及“交通路线的开辟与文化传播之间的关系密不可分，文化是借人通过交通而从甲地传到乙地的，佛教也不例外”的视角出发，以大量信史资料为依据，向佛教经由西域传入中国这一学界成说提出正面挑战。论文指出，佛教“至迟在后汉初年即汉光武帝之子楚王英信佛之前就由海路传入江阴”，由于“事实上汉代与印度海上交通早于陆上交通”，故佛教通过海路传入中国先于陆路。这一新的论断无疑对学界产生了巨大的冲击力，而文中关于“佛教与商人结伴而行”、“哪里有印度或中亚的商人，哪里就有佛教，佛教藉着商人传到国外”等规律性的总结，更是堪称精辟而发人深省。
日本史是先生的又一重点研究领域，在大化革新、明治维新等关乎日本历史转折的重大问题上，先生的研究独树一帜，其创新性观点影响了我国史学界的几代人，并对日本、苏联、朝鲜等国际学界产生了影响。
1955年，先生在《南开大学学报》发表的《大化改新前后日本的社会性质问题》一文中，首次提出“大化改新封建说”。论文指出：“大化改新以前的日本社会既非单纯的氏族社会，也不是奴隶社会，而是一种过渡性的社会”。“大化改新的结果，日本古代社会的阶级关系发生了重大的变化，旧的族长贵族的统治崩溃了，部曲民脱离了豪族的支配。从农村公社关系中游离出来的公民――氏人同部曲民一道变成了班田农民”。“另一方面，由于班田法的实施，天皇成为最高的封建领主，官僚贵族们又用各种形式取得了自己的土地，法令把农民紧紧缚在土地上，使他们成为农奴，这却说明了日本古代社会已从家长氏族制过渡到封建制了”。由于“中国高度发展的封建制从各方面不断刺激着日本社会，终于使日本古代社会越过了奴隶制而走向封建制度”，“自上而下的大化改新，促成了日本封建制度的形成”。这一论断，使我国学界长期争论不休的关于大化改新性质及日本历史分期问题研究有了突破性进展，“封建说”得到学界主流的普遍认可。
1964年，先生在《南开大学学报》上发表《明治维新与维新政权》一文，运用马克思主义的国家学说，以革命与改革的“两点论”，论证了明治维新是“没有完成的资产阶级革命”。文章指出，在封建危机和民族危机的双重压力下开展的明治维新运动，由于没有新兴资产阶级的领导，被分为两步，其第一阶段的革命以倒幕派领导农民和城市贫民起义推翻德川封建领主制、解放农奴、建立地主资产阶级政权而告结束；第二阶段因倒幕派的背弃革命而变成地主资产阶级的改革。明治维新通过以农民为主的革命推翻了幕府，废除了封建领主的农奴制，发展了资本主义，但半封建的地主阶级仍然是统治阶级的一部分，它和资本家一起推行对内剥削压迫、对外扩张侵略的政策。维新后的日本历史证明，明治政权是一个地主资产阶级政权，明治维新是一场不彻底的资产阶级革命，它所遗留下来的资产阶级民主主义革命任务，是在第二次世界大战后才得以完成的。
1982年，先生与武安隆合作发表《明治维新与资产阶级革命》一文，进一步论证了后进国家中“没有资产阶级的资产阶级革命”。文章指出，一次资产阶级革命不可能把封建因素完全打扫干净，因而“彻底”的资产阶级革命是极其罕见的。明治维新由于幕末革命形势的出现，通过国内战争推翻了封建领主制度，实现了政权从一个阶级到另一个阶级之间的转移，为资本主义发展开辟了道路，从而具备了资产阶级革命的基本特征和社会经济内容。文章的结论是：“明治维新完全是一次资产阶级革命。如果为了说明它的特点以区别于典型的资产阶级革命，那么称它为‘后进国的资产阶级革命’可能更妥切一些，因为明治维新之有异于西方先进国家的革命，几乎全部是资本主义发展的后进性所造成的。”