犬养毅是备中国贺阳郡庭瀬村（今冈山县市川）长官犬饲源左卫门之次子，后来一家改姓犬养。曾在二松学舎就学。庆应义塾大学肄业。犬养毅曾作为《邮便报知新闻》（后称报知新闻）的记者从军采访西南战争。有说法称，当时广泛流传的、关于拔刀队一边喊着“戊辰的复仇”一边突击的故事，即来自于犬养的报道。后又成为《东海经济新报》记者。提倡贸易保护政策。1881后得大隈重信知遇，任统计院权少书记官，开始步入政坛。1882年，大隈重信组织的立宪改进党。1890年当选第一批众议院议员，之后42年间连续18回当选，次数仅次于尾崎行雄。作为中国地方出身的议员，曾组织成立中国进步党，与立宪改进党属同一政治派系。后致力于两党合并。
1898年，第1次大隈重信内阁的文部大臣尾崎行雄因共和演说事件辞职，犬养继任其职，首次入阁。由于1913年在第一次护宪运动中为推翻当时的桂太郎内阁（第三次）发挥了重大作用，与尾崎行雄被并称为“宪政之神”（宪政の神様）。但是，由于在运动中其所属的立宪国民党因致力于打倒桂太郎而在势力上被严重削弱，以致改组为革新俱乐部。之后犬养不得不一直领导这样的小政党进行活动，饱尝从政的辛酸。除政治外，还曾任神戸中华同文学校的名誉校长。
犬养毅在明治时代对中国革命极表关切，在他领导与周旋下，平山周、宫崎滔天等赴华调查秘密组织。孙中山至日本后，犬养毅予以庇护，积极支持孙中山的革命活动————连孙中山这个名都是曾任日本文相的犬养毅命手下浪人平山周代取的名字。辛亥革命时犬养毅甚至曾亲赴上海，走访武昌，对孙中山表示支持。
犬养毅于山本权兵卫内阁（第二次）中任文部大臣并兼递信大臣（邮政大臣）。之后，于第二次护宪运动以后成立的加藤高明内阁中亦出任递信大臣。此时的犬养意识到，作为小政党能取得如此地位可能已是极限，于是决定让立宪政友会吸收他所领导的革新俱乐部，自己也准备从政界引退。但是，社会上对于其引退的打算并不予以支持。犬养后在家乡支持者的推举下被迫参加众议院选举，并当选。政友会总裁田中义一死后，会内就继任总裁的人选产生争执。在一些干部的请求声中，犬养于1929年出任立宪政友会第六任总裁。1930年因伦敦海军条约问题，曾与鸠山一郎以签约干涉军部统率权为由一起向政府发难。这个事件让军部认识到可以以统帅权干涉为借口，为之后犬养毅的遇刺埋下了伏笔。
1931年12月，立宪民政党的若槻礼次郎内阁倒台，犬养作为反对党总裁被授命组阁，出任日本第29任首相。时值全球范围的经济大萧条，军队又武力侵占了中国东北省份，日本内外形势十分复杂、混乱。他任命高桥是清为大藏大臣（即财政部长），禁止黄金输出，以积极的财政政策对抗经济危机。但因削减军费而得罪军部，进而为自己日后被军人刺杀埋下诱因。又命自己的女婿芳泽谦吉为外相，在容易受军部影响的外交政策方面也确立了领导权。
犬养任职期间，日本国内激进民族主义势力十分猖狂，先后制造樱田门事件、血盟团事件等恐怖事件。1932年5月15日，海军激进军人山岸宏、三上卓等经密谋后袭击首相官邸（史称五一五事件），将犬养毅乱枪打死。享寿77岁。 1877年西南战争时为随军记者。
1880年创刊《东海经济新报》，提倡贸易保护政策。后得大隈重信知遇，
1881睥任统计局权少书记官，始步入政坛。
1882年参加立宪改进党，投身于大同团结运动。
1890年第一次众议院总选举中当选众议院议员，连续十七次当选。
1897年资助宫崎滔天、平山周、可儿长一到中国调查会党活动，是年结识孙中山。
1898年任第一次大隈重信内阁的文部大臣。
1905年中国同盟会成立，曾出力相助。
1910年创建立宪国民党。 1911年辛亥革命爆发后，与头山满、寺尾亨等赴上海、南京、武昌等地视察情势。
1912年领导护宪运动，主张打倒藩阀，拥护宪政。
1917年参加寺内内阁的临时外交调查会。1922年组织革新俱乐部。
1923—1924年任第二次山本权兵卫内阁、加藤高明内阁的递信大臣。1925年革新俱乐部同政友会合并后退出政界。
1929年任政友会总裁。
1931年组阁，任内大举侵略中国东北。九·一八事变，出任日本首相，1932年5月被刺身亡。著有《木堂丛谈》。
1932年“五·一五事件”中，被军部右翼分子山岸宏、三上卓等刺死。

犬养毅能成为首相有几个偶然因素。 五一五事件是发生于1932年（昭和7年）5月15日由日本帝国海军基层军官发动的流产政变。同时参与政变者还有日本帝国陆军候补生与血盟团事件的残存分子。
在伦敦海军条约签署后，日本海军的规模遭到更进一步的限制，引起基层官兵的不满，兴起推翻政府的风潮与运动，并改为由军法统治。这项运动与日本帝国陆军内部的秘密组织“樱会”的宗旨目的不谋而合。这些海军军官与日莲团的井上日昭以及由井上所带领的血盟团搭上线，他们认同井上日昭对于发起昭和复兴的看法，并认为“铲除”政府首长与财阀人物是有其必要的。
1932年3月，血盟团事件爆发，井上的人马原本预定大规模刺杀二十个目标人物，不过最后只刺杀了前任的财务大臣兼立宪民政党党魁井上准之助，以及三井集团的局长团琢磨。 1932年5月15日，日本帝国海军军官，日本陆军候补生，以及民间右翼分子（包括大川周明，头山满等人）将策划已久的暗杀行动重新搬上台面，以筹血盟团未竟之志。 当时的日本首相犬养毅就是被11名二十岁出头的海军军官在首相府刺杀。首相临终前的遗言“话せば分かる”（有话好说）以及暴徒的答复“问答无用、撃て！”（毋须赘言，下手！）成为著名语录。早先的刺杀计划还包括刺杀著名的谐星查理·卓别林，当时他刚好拜访日本。不过就在首相不幸遇害的同时，首相的三子犬养健正在跟卓别林观赏相扑而逃过一劫。
暴徒也攻击了内大臣牧野伸显的住处，还有警视厅，立宪政友会会长西园寺公望的住处与办公室，对三菱银行还有几个东京周围变电所投掷手榴弹。
撇开杀害首相不谈，由于政变规模小，预谋的政变到头来还是一无所有；又缺乏建立政权的具体计划，所以完全失败。发动政变的暴徒事后搭乘出租车到警察总部，被宪兵队围起来之后束手就擒。
这十一个杀害犬养首相的冷血凶手遭到以军法起诉；但是，在审判前，一份由三十五万人以鲜血署名的请愿书被送到法庭，请愿书是由全日本各地的同情凶手的民众发起签署，请求法庭从宽发落。在审判过程中，凶手们反而利用法庭作为宣传舞台，“弘扬”他们一片对天皇的赤诚与耿耿忠心，激起大众更多的同情心，呼吁改革政府与经济。除了请愿书之外，法庭还收到另一份求情书，是由十一位新潟县的年轻人寄来的。他们请求代替十一位军官一死，并同时附上十一根手指表示他们的衷意。
法院最后果然“从宽发落”，媒体也对杀害首相的凶手关没几年就会被放出来表示毫无疑问。对于这个五一五事件的阴谋者日本军部来说，这样的重案却有这样的轻判就是对与军权对抗下的法制与民主政府更进一步的侵蚀。五一五事件的结果就是在同年5月26日成立以海军大将斋藤实为首的所谓“举国一致”的内阁，日本政党内阁时代结束。间接地，五一五事件导致了1936年的二二六兵变的发生，以及日本军国主义的发展。